抗血管生成耐药的新机制：MCAM+不成熟周细胞或成治疗新靶点

研究速览

期刊名称	Science Bulletin（IF 20.7，Q1）
论文发表日期	2026-06-08
研究类型	泛癌单细胞转录组分析 + 空间转录组 + 动物实验 + 回顾性临床队列验证
样本量	约124万个高质量单细胞，来自268名患者的381个高质量样本，覆盖13种癌症，包括原发肿瘤、癌旁非肿瘤组织及部分转移灶
研究对象	癌症患者肿瘤组织、癌旁非肿瘤组织及部分转移灶
是否人体研究	是（含临床回顾性队列验证）
证据等级	泛癌单细胞/空间转录组分析 + 机制实验 + 动物干预实验 + 回顾性临床队列关联验证
DOI	10.1016/j.scib.2026.06.022
原文链接	https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.06.022
相关临床试验	NCT05906862（AMT-253，I期）/ NCT06209580（AMT-253，I/II期）

核心发现

抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）的耐药问题，传统上被归因于VEGF-A信号通路的代偿性激活。但这项泛癌单细胞图谱研究揭示了一个被长期忽视的角色：周细胞——包裹在血管外壁的支撑细胞——在肿瘤微环境的"教育"下，可以通过VEGFA经典主轴之外的替代性促血管生成通路驱动血管生成，成为治疗耐药的重要推手。

核心导读

很多癌症患者都听说过"贝伐珠单抗"这类抗血管生成药物。它们的核心逻辑是"饿死肿瘤"——通过中和VEGF-A（血管内皮生长因子A），阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供给。这类药物已成为结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症的标准治疗手段。

但一个令人头疼的问题是：许多患者在初始应答后会出现耐药。肿瘤重新获得血管生成能力，治疗宣告失败。长期以来，研究者主要关注内皮细胞层面的代偿机制。中山大学肿瘤防治中心的这项新研究，从泛癌单细胞图谱的视角，揭示了一个被长期忽视的耐药推手。

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先搞清楚一个基本问题：肿瘤是怎么给自己"修路"的？

要理解这项研究，我们先打个比方。

把肿瘤想象成一个快速扩张的城市。城市要发展，首先要修路——也就是血管。有了血管，营养物质才能运进来，废物才能运出去。

正常组织里的"修路工程"受到精密调控：内皮细胞是"施工队"，在VEGF-A这个"施工信号"的指挥下增殖、迁移，修建新的血管分支。周细胞则是"质检员"和"加固工"，包裹在新生血管外壁，稳定血管结构、调节血流。

贝伐珠单抗的作用，是在上游中和VEGF-A这个信号分子本身——相当于让施工队拿不到开工指令。理论上，血管修不起来，城市就会萎缩。

正常血管 vs 肿瘤微环境中的异常血管生成：成熟周细胞包裹血管维持稳定；肿瘤微环境激活MCAM⁺不成熟周细胞（imPC），释放PGF和ANGPT2，分别通过VEGFR1和TEK/TIE2驱动旁路血管生成。

但问题在于：肿瘤这个"城市"非常狡猾。当VEGF-A经典主轴受到抑制后，它会启用备用方案——通过替代性促血管生成通路，也能把血管修起来。

传统观点：耐药是因为内皮细胞"另找信号"

过去十多年，研究者发现当VEGF-A通路被封锁后，内皮细胞（施工队）会"另找出路"：它们可能转向FGF、PDGF等其他生长因子，绕过VEGF-A抑制，重新启动血管生成。

基于这个认识，临床上尝试了多种联合策略：同时阻断VEGF-A和FGF，或同时阻断VEGF-A和Notch信号。但效果参差不齐——有些患者应答良好，有些仍然耐药。

这提示我们：耐药机制可能比"内皮细胞换信号"更复杂。

泛癌图谱：124万个细胞里发现了什么？

中山大学肿瘤防治中心郑永强、刘泽先团队领衔的这项研究，做了一件前所未有的事：构建了迄今最大规模的泛癌促血管生成单细胞图谱。

他们整合了来自268名患者的381个高质量样本，涵盖乳腺癌（BRCA）、宫颈癌、结直肠癌（CRC）、食管鳞癌（ESCC）、胃癌（GC）、肝细胞癌（HCC）、头颈鳞癌（HNSCC）、肝内胆管癌（ICC）、肺腺癌（LUAD）、卵巢癌、前列腺癌、胰腺导管腺癌（PDAC）和甲状腺乳头状癌（PTC）等13种常见癌症，共约124万个高质量单细胞的基因表达数据。值得注意的是，这些样本不仅包括原发肿瘤，还包括癌旁非肿瘤组织和部分转移灶。通过逐个细胞地分析促血管生成相关基因的活性，研究者绘制了一张跨癌种的"血管生成细胞网络图"。

泛癌促血管生成单细胞图谱：涵盖13种癌症、268名患者的381个高质量样本，共124万个单细胞。橙红色标注MCAM⁺ imPC在多种癌种中广泛存在。

结果出乎意料。

在多种癌症类型中，周细胞及其分泌的促血管生成因子（PGF和ANGPT2）与血管生成活性的相关性，比经典VEGFA中心模型所反映的更为突出。换句话说，传统以VEGFA为中心的血管生成模型，可能严重低估了周细胞的贡献。

这不是一个小发现。如果周细胞是驱动血管生成的重要参与者，那么只盯着内皮细胞的抗血管生成策略，就像只堵住了城市的主干道，却忽略了旁边的高速公路。

"被教育"的周细胞：MCAM+不成熟周细胞

研究进一步聚焦于一类特殊的周细胞亚群——MCAM阳性不成熟周细胞（MCAM+ imPCs）。

MCAM（也称为CD146或MUC18）是一种跨膜糖蛋白。正常情况下，成熟周细胞的MCAM表达较低。但在肿瘤微环境中，这些细胞被"教育"了——它们停留在不成熟状态，MCAM异常高亮，大量分泌PGF和ANGPT2。

是谁在"教育"它们？研究发现了两个层次的机制：

第一层：表型形成。异常增强的JAG1–NOTCH3信号可能促进成熟周细胞向不成熟状态转变，导致MCAM+ imPCs的积累。不过，Notch信号对周细胞的促血管生成活性影响有限——它更像是在解释"为什么产生这种细胞"。

第二层：功能激活。研究进一步发现，促进PGF和ANGPT2高表达的一个重要机制，是肿瘤缺氧诱导的乳酸代谢。缺氧环境下，乳酸积累导致H3K9和H3K18组蛋白乳酰化（histone lactylation），增强了PGF和ANGPT2相关基因位点的染色质可及性，从而促进这些替代性促血管生成因子的表达。值得注意的是，这一机制可能独立于经典的HIF1A通路。

MCAM⁺不成熟周细胞的形成与激活机制：①异常JAG1-NOTCH3信号促进MCAM⁺ imPC表型形成；②缺氧-乳酸-组蛋白乳酰化通路增强PGF/ANGPT2表达，驱动替代性血管生成与抗血管生成耐药。

PGF和ANGPT2：VEGF-A经典主轴之外的"高速公路"

MCAM+ imPCs分泌的PGF和ANGPT2，如何帮助肿瘤绕过VEGF-A抑制？

PGF（胎盘生长因子）属于VEGF家族，主要通过VEGFR1（FLT1）传递促血管生成信号。贝伐珠单抗通过中和VEGF-A抑制经典血管生成信号；本研究动物实验则使用抗VEGFR2抗体抑制VEGFR2轴。MCAM⁺ imPC产生的PGF–VEGFR1及ANGPT2–TEK等替代信号，可能在经典VEGF-A/VEGFR2轴受到抑制后继续支持血管生成。

ANGPT2（血管生成素-2）则主要作用于TEK/TIE2轴。它能破坏现有血管的稳定性，使血管壁"松动"，对其他促血管生成信号更加敏感。

打个比方：贝伐珠单抗封锁了城市的主干道（VEGF-A/VEGFR2通路）。但MCAM+周细胞在旁边修了一条高速公路（PGF/VEGFR1和ANGPT2/TIE2通路），而且这条路的入口不经过主干道的检查站。城市照样能运转。

回顾性临床队列验证

机制层面的发现是否有临床意义？研究团队分析了接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤患者的临床数据。

在接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌队列中，较高的MCAM⁺ imPC相关特征与较差的OS和PFS显著相关；在独立的尿路上皮癌和胶质母细胞瘤贝伐珠单抗队列中，该特征与较差OS的关联也得到验证。

这些结果提示MCAM⁺ imPC相关特征有望成为抗血管生成治疗反应的候选生物标志物，但目前尚不能用于决定患者是否接受贝伐珠单抗治疗。

临床队列验证：在贝伐珠单抗治疗的卵巢癌队列中，MCAM⁺ imPC特征较高与更差的OS（P=0.0043）和PFS（P=0.0094）显著相关；这一关联随后在尿路上皮癌（P=0.039）和胶质母细胞瘤（P=0.011）的OS分析中得到验证。

双靶点策略：同时堵住主干道和高速公路

如果周细胞是耐药的重要推手，那下一步探索方向就是：同时靶向内皮细胞和周细胞。

研究团队采用了一种MCAM靶向抗体药物偶联物（MCAM ADC），测试其清除MCAM+ imPC及增强抗VEGFR2治疗的能力。MCAM ADC通过识别细胞表面的MCAM蛋白进行靶向；在本研究的肿瘤模型中，促血管生成MCAM+ imPC对MCAM呈高表达，因此成为该ADC的重要靶细胞群之一。需要说明的是，MCAM（CD146/MUC18）并非MCAM+ imPC独有，它也可表达于黑色素瘤等肿瘤细胞、血管内皮细胞及部分正常组织。

在乳腺癌、肾癌和肺癌的小鼠模型中，联合治疗显著增强了肿瘤生长抑制和抗血管生成作用，其肿瘤控制优于单独抗VEGFR2治疗。安全性评估显示，MCAM ADC在实验模型中未引起明显的体重变化、血细胞计数异常、肝肾功能损害或血脑屏障完整性破坏。

走向临床：AMT-253

MCAM ADC的人源化版本——AMT-253——目前处于早期临床开发阶段，包括I期研究（NCT05906862）和I/II期研究（NCT06209580），后者针对不可切除/转移性恶性黑色素瘤及其他晚期实体瘤。早期人体研究已出现初步抗肿瘤活性信号，但这些临床结果主要反映AMT-253作为MUC18/MCAM靶向ADC的抗肿瘤活性，并不能证明本文所提出的"清除MCAM⁺ imPC以逆转抗血管生成耐药"机制已经在人类中得到验证。

结语

这项研究重新定义了抗血管生成耐药的机制：不只是内皮细胞在"换信号"，更是周细胞在"另修路"。双靶点策略——同时抑制内皮细胞和周细胞——可能成为克服耐药的新方向。

对于正在接受或考虑接受抗血管生成治疗的患者，这意味着未来的治疗方案可能更加精准。不过，MCAM ADC联合策略目前仍处于前临床验证阶段，距离临床应用还有较长的路要走。在此期间，现有的抗VEGF/VEGFR通路的抗血管生成治疗在多种癌症中仍具有明确的临床获益，患者不应因本文内容自行调整治疗方案。

这项研究不是在说什么

• 不是说VEGF-A不重要。VEGF-A仍然是肿瘤血管生成的核心驱动因子之一，贝伐珠单抗等抗VEGF/VEGFR通路的抗血管生成治疗在多种癌症中已被证实有效。本研究揭示的是耐药机制的一个重要补充维度。
• 不是说所有抗血管生成耐药都由周细胞导致。肿瘤耐药是多因素、多通路的复杂过程，周细胞驱动的替代血管生成是其中一个重要机制，但并非唯一机制。
• 不是说MCAM ADC联合抗VEGFR策略已在人体验证。联合治疗的证据主要来自小鼠模型，人体疗效尚未证实。
• 不是说MCAM+ imPC检测已可指导临床选药。目前MCAM+ imPC作为预测性生物标志物仍处于候选阶段，缺乏前瞻性验证和标准化检测方法。
• 不是动物实验结果可以直接推广到人体。虽然研究包含临床回顾性队列验证，但联合治疗策略仍需严格的人体临床试验证实。

对普通人的意义

这项研究为理解"为什么有些癌症对贝伐珠单抗等抗血管生成药物不敏感"提供了新的解释。对于正在接受或考虑接受抗血管生成治疗的患者，以下几点值得了解：

• 耐药机制可能比想象中更复杂。除了内皮细胞层面的代偿，周细胞驱动的替代血管生成也是耐药的重要推手。
• 联合治疗是趋势。单一靶点的抗血管生成策略可能面临局限，同时靶向内皮细胞和周细胞的联合方案有望提高疗效。
• 新药研发正在推进。AMT-253已进入早期人体临床开发，为MCAM阳性肿瘤患者提供了新的希望，但其在抗血管生成耐药中的价值仍需验证。
• 不要因此放弃现有治疗。抗VEGF/VEGFR通路的抗血管生成治疗在多种癌症中仍是标准方案，本研究并不意味着现有治疗无效。

研究限制

• 不同癌症类型存在异质性，某些结论可能不适用于所有癌种。
• MCAM ADC联合抗VEGFR2的疗效验证主要基于小鼠模型，不能直接外推至人体。
• 临床回顾性队列验证仅提供了相关性证据，不能证明因果关系。
• MCAM+ imPCs作为预测性生物标志物的临床阈值尚未确定。
• 研究聚焦于促血管生成机制，未深入探讨其他耐药机制。

医学提示

医学提示

本文为医学科研科普内容，仅用于健康知识传播与研究信息解读，不构成诊断、治疗或用药建议。抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）是多种癌症的标准治疗手段，患者应在专业医生指导下进行治疗决策。

风险提示

MCAM ADC（AMT-253）目前已进入早期人体临床开发，但其在抗血管生成耐药中的价值仍需验证。不要将本研究理解为"抗血管生成治疗已经失效"或"所有患者都应更换治疗方案"。

适合阅读人群

适合关注肿瘤抗血管生成治疗、癌症耐药机制、贝伐珠单抗疗效、肿瘤微环境、周细胞生物学、ADC药物研发的医疗专业人员、肿瘤患者及其家属阅读。

参考来源

原论文标题	Pancancer pro-angiogenic atlas unravels tumor-educated pericyte-augmented anti-angiogenic resistance
期刊	Science Bulletin（IF 20.7，Q1）
发表日期	2026-06-08
作者	Yongqiang Zheng, Hui Sun, Zhe Fu, et al.
机构	中山大学肿瘤防治中心
DOI	10.1016/j.scib.2026.06.022
相关临床试验	NCT05906862（AMT-253，I期）/ NCT06209580（AMT-253，I/II期）

免责声明

本文为医学科研科普内容，仅用于健康知识传播与研究信息解读，不构成诊断、治疗或用药建议。如有具体健康问题，请咨询专业医生。